Macrocyclics【B-605】p-SCN-Bn-NOTA产品介绍

1.产品详细描述

品牌介绍：

Macrocyclics是大环化合物和螯合剂专业制造商，专注于为分子影像、靶向治疗和诊断试剂开发提供高纯度、高稳定性的化学中间体。其产品广泛应用于临床前研究及临床试验阶段，深受全球各大制药企业、顶尖学术机构及核医学科室的信赖。

产品基本信息：

•产品品牌：Macrocyclics

•产品品名（中文）：对异硫氰酸苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,二乙酸

•产品品名（英文）：p-SCN-Bn-NOTA

•产品货号：B-605

•ChemicalAbstractsService(CAS)登记号：158947-07-8

•分子式：C₁₉H₂₆N₄O₆S

•分子量：438.50g/mol

•外观性状：本品通常为白色至类白色结晶性或无定形粉末。

•产品规格：提供多种包装规格以满足不同规模的研究与生产需求，常见规格包括5mg、25mg、100mg及定制大包装（具体规格以产品标签及目录为准）。

•纯度标准：经高效液相色谱法(HPLC)检测，纯度≥95%（典型值通常≥98%），确保了极低的副产物干扰。

•包装形式：采用高阻隔性密封瓶或安瓿瓶包装，内衬惰性气体（如氩气或氮气）保护，以防止产品在储存期间吸潮或氧化。

2.产品工作原理

p-SCN-Bn-NOTA属于经典的“双功能螯合剂"（BifunctionalChelatingAgents,BFC）家族。它的分子结构设计精妙，能够在一个分子内同时实现“与生物分子共价连接"和“牢固捕获金属离子"这两个关键功能。其工作机制可以从分子结构的三个核心部分来详细拆解：

2.1异硫氰酸苄基（-SCN）活性基团的反应机制

分子一端的异硫氰酸苄基（-SCN）是一个高反应活性的亲电基团。在弱碱性环境（pH8.0-9.5）下，它能够与生物分子（如多肽、蛋白质、抗体、纳米粒子表面的氨基（-NH₂）发生亲核加成反应，形成稳定的硫脲键（-NH-CS-NH-）。这一反应具有高度的专一性和适中的反应速率，能够在水相缓冲液中高效进行，且对生物分子的天然构象和活性影响极小。

2.2NOTA大环骨架的强力螯合机制

分子的另一端是1,4,7-三氮杂环壬烷（NOTA）大环骨架，并带有乙酸侧链。NOTA是一种基于氮原子的十二元环大环配体。当其与金属离子（特别是三价金属离子，如Ga³⁺、Lu³⁺、Y³⁺以及部分二价离子如Cu²⁺、Zn²⁺）接触时，大环上的三个氮原子和三个氧原子（来自乙酸根的羧酸氧）会形成强烈的六配位键，将金属离子紧紧包裹在大环中心。

这种“笼状"结构赋予了配合物高的热力学稳定性和动力学历程惰性。一旦金属离子被NOTA捕获，极难因外界pH变化或存在竞争性金属离子而发生解离。

2.3苄基连接臂的空间缓冲作用

中间的苄基（-Bn-）作为连接臂，不仅将活性基团与大环骨架隔离开来，防止螯合的金属离子阻碍偶联反应，还提供了一定的空间柔性。这种空间缓冲保证了螯合剂在连接到大分子载体后，仍能保持良好的溶液可及性，从而高效地与金属离子结合。

总结而言：p-SCN-Bn-NOTA首先通过其-SCN基团“挂"在生物载体上，随后利用其NOTA空腔“抓"住特定的放射性或稳定性金属离子，从而构建出“生物靶向分子+报告基因（金属离子）"的复合探针。

3.产品核心特点

•优秀的金属亲和力与体内稳定性：相较于传统的线性螯合剂（如DTPA或DOTA），Macrocyclics的p-SCN-Bn-NOTA具有更高的热力学稳定常数（LogK值高）。这确保了在活体复杂的生理环境中（含有大量竞争离子如Fe³⁺、Ca²⁺等），已螯合的金属不会脱落，从而极大地降低了游离重金属带来的非靶器官毒性。

•高的化学纯度与批次间一致性：Macrocyclics采用严格的GMP级别或ISO认证的生产工艺，确保每批B-605产品都具有高的纯度（HPLC≥95%）。低杂质含量意味着更低的背景噪音和更可靠的实验结果，这对于需要长期追踪的临床前研究至关重要。

•优异的水溶性与反应活性：尽管带有疏水的苄基结构，但由于NOTA部分带有羧酸根，该分子整体具有良好的水溶性。其异硫氰酸酯（-NCS）基团在水相中具有理想的半衰期，既能保证与靶向载体的充分反应，又不至于因水解过快而导致浪费。

•广泛的核素兼容性：本品特别适用于正电子发射断层扫描（PET）常用的金属核素，如镓-68（⁶⁸Ga）、铜-64（⁶⁴Cu）、锆-89（⁸⁹Zr）等，也兼容单光子发射计算机断层扫描（SPECT）及放射性治疗核素（如镥-177、钇-90）。

4.解决实验中的哪些核心问题

在分子影像探针和靶向放射药物的研发过程中，研究人员常常面临以下痛点，而p-SCN-Bn-NOTA(B-605)能够提供针对性的解决方案：

•解决传统螯合剂体内解离导致的“假阳性"与毒性问题：早期研究中使用的EDTA或DTPA等线性螯合剂，在体内极易因转金属化作用释放有毒的重金属离子（如游离的Gd³⁺或⁶⁴Cu²⁺）。这不仅会导致肝脏、肾脏等非靶器官的异常显像（假阳性），还会引发生物毒性。NOTA的刚性大环结构解决了金属解离的隐患，确保信号严格来源于靶向组织的富集。

•克服空间位阻导致的标记效率低下问题：某些螯合剂连接臂过短，导致空间位阻较大，难以接近生物大分子的偶联位点。B-605中的苄基连接臂提供了恰到好处的长度（约7-10Å），有效降低了空间位阻，使得即使是空间拥挤的多肽序列也能实现高效率的修饰。

•消除因连接子断裂导致的靶向失效问题：部分含有酯键或可还原二硫键的连接子在血液中不稳定。本品形成的硫脲键极其稳定，能够抵抗血液和组织中存在的蛋白酶水解及还原环境，确探针在到达靶点前不发生解偶联。

•简化繁琐的放射化学合成步骤：对于⁶⁸Ga等短半衰期核素（t₁/₂=68min），每一秒都极其宝贵。p-SCN-Bn-NOTA预修饰的生物分子可以在温和条件下（如37℃-95℃，数分钟至半小时）迅速完成同位素交换或直接标记，极大提升了放射化学产率（RCY）和比活度。

5.储存与运输条件

为了保证p-SCN-Bn-NOTA的最佳性能和使用寿命，请务必遵守以下储存与运输规范：

•运输条件：常温运输（除非外部环境高温或高湿）。建议收到产品后即刻按要求储存。

•短期储存（待用期）：置于2℃至8℃冰箱中避光保存。在此条件下，产品可保持稳定数月。

•长期储存：强烈建议置于-20℃或更低温度（如-80℃）的冷冻箱中避光保存。为防反复冻融，请根据单次用量将粉末分装至多个离心管中。

•防潮保护：大环化合物极易吸潮。每次取用后，务必迅速盖紧瓶盖，并建议充入干燥惰性气体（如氮气或氩气）后重新密封。

•溶液状态储存：若已溶解于有机溶剂（如DMSO或DMF）中配制成储备液，需在-20℃下保存，并尽量避免反复冻融，否则可能导致异硫氰酸酯基团水解失效。水相溶液建议现配现用，不可长期存放。

6.使用方法与操作流程

6.1实验前准备

•设备与耗材：高速离心机、涡旋混合器、精密天平（万分之一克精度）、pH计或精密pH试纸、惰性气体（氮气/氩气）保护装置、避光环境（如锡纸包裹的反应管）。

•试剂准备：

◦生物靶向分子（多肽、蛋白质等，确保其表面含有游离伯氨基团）。

◦缓冲液：0.1M缓冲液（NaHCO₃，pH8.5-9.0）或0.05M硼酸盐缓冲液（pH8.0-9.0）。避免使用含有游离氨基的缓冲液（如Tris-HCl），以免与螯合剂发生竞争反应。

◦脱盐柱或透析袋（用于纯化）。

◦放射性核素溶液（如⁶⁸GaCl₃或⁶⁴CuCl₂）。

6.2步骤一：p-SCN-Bn-NOTA与生物分子的偶联（构建前体）

1.称量与溶解：在避光条件下，准确称取适量Macrocyclicsp-SCN-Bn-NOTA(B-605)粉末。将其溶解于少量无水二甲基亚砜（DMSO）或无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，配制成10-50mM的储备液。

2.生物分子预处理：将待标记的多肽或蛋白溶解于偶联缓冲液（pH8.5的缓冲液）中，浓度控制在1-10mg/mL。

3.投料反应：将螯合剂储备液缓慢滴加至生物分子溶液中。推荐的螯合剂与生物分子摩尔比为5:1至20:1（具体比例需根据载体性质和氨基数目通过预实验优化）。

4.反应条件控制：用锡纸包裹反应管以防光照。将反应体系置于摇床或涡旋仪上，室温（25℃）反应1-2小时，或4℃反应过夜。期间可间歇性轻柔混匀。

5.纯化前体：反应结束后，使用预先用缓冲液平衡的脱盐柱（如SephadexG-10/G-25）或透析方法去除未反应的游离螯合剂。收集含有生物分子的洗脱峰，并测定其浓度。可通过质谱（MS）或HPLC验证偶联是否成功。此NOTA-生物分子前体可直接用于后续放射性标记，或冷冻干燥后-20℃保存备用。

6.3步骤二：放射性核素标记（以⁶⁸Ga为例）

1.前体溶解：将纯化得到的NOTA-生物分子前体（或直接购买的MacrocyclicsNOTA标记试剂盒前体）溶解于适量超纯水或0.1M乙酸钠缓冲液（pH4.0-5.0）中。

2.核素添加：在铅屏蔽防护下，将一定体积的⁶⁸GaCl₃淋洗液（通常含有0.05-0.1MHCl）加入前体溶液中。轻轻混匀。

3.标记反应：将反应管置于95℃-100℃水浴中加热5-15分钟。对于某些对热敏感的多肽，可在37℃-40℃水浴中延长反应时间至30-60分钟。

4.冷却与中和：反应结束后，取出反应管，自然冷却至室温。若有需要，可用适当浓度的NaOH或NaHCO₃溶液调节pH至中性（pH6.5-7.5）。

6.4步骤三：纯化与质量控制

1.纯化：使用固相萃取柱（如C18小柱）或HPLC制备色谱对标记产物进行纯化，去除未结合的游离⁶⁸Ga。收集目标产物峰，旋转蒸发或氮吹去除有机相，再用生理盐水或PBS重悬。

2.质控分析：

◦放化纯度（RCP）：采用薄层色谱法（TLC）或HPLC检测。通常要求放化纯度大于95%。

◦比活度测定：通过UV检测峰面积结合放射性计数计算实际比活度。

◦无菌无热原检测：若用于动物体内实验，需确保最终产品通过0.22μm无菌滤膜过滤除菌，并进行内毒素检测。

7.常见问题与解决方案(Troubleshooting)

在实际实验操作过程中，可能会遇到各种技术问题。以下是针对使用p-SCN-Bn-NOTA(B-605)时常出现的故障及其排查建议：

•问题一：p-SCN-Bn-NOTA粉末或储备液溶解困难

◦原因分析：本品虽有一定水溶性，但在纯水中溶解度有限。若直接加水可能形成胶束或难以溶解。有机溶剂中可能因水分含量过高导致析出。

◦解决方案：强烈建议先用少量（如50-100μL）无水DMSO或DMF充分溶解粉末，形成澄清透明的高浓度储备液，再逐滴加入到水相反应体系中。确保DMSO/DMF在终反应体系中的体积比不超过5%-10%，以免对生物分子造成变性影响。

•问题二：偶联效率极低（生物分子上连接的NOTA数量太少）

◦原因分析：

1.反应pH值不适：pH低于8.0时，生物分子氨基的亲核性不足；pH过高（>10）则会导致异硫氰酸酯基团迅速水解。

2.螯合剂失活：储存不当导致-SCN基团吸收水分水解为-NH₂。

3.缓冲液干扰：使用了含氨基的缓冲液（如Tris）消耗了螯合剂。

◦解决方案：严格控制反应pH在8.5±0.2；使用新鲜的硼酸盐缓冲液；确保实验器具绝对干燥或在惰性气体氛围下操作。可适当提高螯合剂的投料摩尔比。

•问题三：放射性标记率（RCY）低下

◦原因分析：

1.前体纯度不够：含有未偶联NOTA的生物分子或其他杂质占据了标记位点。

2.金属离子污染：反应容器或试剂中含有微量重金属（如Fe³⁺、Cu²⁺），抢先占用了NOTA的螯合位点。

3.核素形态不佳：如使用⁶⁸Ga时，若淋洗液酸度过高或含有络合剂（如NaCl/HCl体系中的Cl⁻络合），会抑制标记。

◦解决方案：提高前体的HPLC纯化标准；使用痕量级高纯酸处理反应容器；对于⁶⁸Ga，可考虑使用HEPES或醋酸缓冲体系，或在标记前进行简单的固相萃取（如使用SCX或C18柱）纯化浓缩核素。

•问题四：最终产物出现明显聚集或沉淀

◦原因分析：NOTA具有一定的疏水性，当每个生物分子上连接的NOTA数目过多时，会破坏分子的亲水平衡。此外，过度标记也可能导致交联。

◦解决方案：优化偶联阶段的投料比，通过质谱监测平均取代度（Drug-to-ChelatorRatio）。对于多肽类，通常控制在1:1至1:2即可。在最终复溶时，可加入少量助溶剂（如5%乙醇或DMSO），或使用含0.1%牛血清白蛋白（BSA）的PBS作为稀释液。

•问题五：体外稳定性良好，但体内代谢过快或出现异常蓄积

◦原因分析：尽管NOTA螯合稳定，但如果连接键（硫脲键）在某些特定酶的作用下断裂，或被肝脏网状内皮系统（RES）快速识别清除，也会导致信号流失。

◦解决方案：这属于生物载体本身的性质问题。可尝试在NOTA和生物分子之间引入亲水性链接子（如PEG片段）以改善药代动力学；确保标记产物的放化纯度绝对高于98%，极微量的游离核素也会导致骨骼（⁶⁸Ga）或肝脏（⁶⁴Cu）的高摄取。

8.安全与废弃物处置

•实验室安全规范：

虽然p-SCN-Bn-NOTA本身不属于剧毒化学品，但其含有异硫氰酸酯官能团，具有一定的刺激性和致敏性。操作时请务必穿戴适当的个人防护装备（PPE），包括实验室专用服、防化手套（如丁腈手套）、护目镜及防毒面具（尤其在称量粉末时，以防吸入粉尘）。所有操作应在通风橱内进行。

•废弃物处理：

含有未反应螯合剂或重金属离子的废液绝不能直接倒入下水道。必须按照当地和国家关于危险化学品及重金属废液的规定进行收集和处理。含放射性同位素的废物必须存放在符合核安全标准的屏蔽容器中，并按照放射性废物管理规定衰变处理或交由专业机构处置。

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更多产品信息，请联系中国区域代理商：上海起发实验试剂有限公司

（注：本文内容基于品牌公开资料及行业常规信息整理，具体以品牌信息文档为准。）

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