DNA纳米技术｜Tilibit：用分子“面包板”解锁单分子药物表征新范式

新药研发最大的痛点是什么？

很多候选分子在体外实验表现亮眼，进入体内验证阶段就频频失败，大量时间、经费付诸东流。

造成这一困境的核心原因之一：传统检测手段，无法还原靶点在生物体内真实的空间排布状态。

来自Tilibit Nanosystems的DNA纳米结构平台，正在改变这一现状。依托顶尖单分子技术，他们打造出「分子面包板（molecular breadboards）」，可以精准复刻生物分子的空间位置，从源头减少药物候选分子的误判，加速药物发现进程。

 🧬 DNA纳米结构平台：0.1‑1000nm尺度下实现分子工程

Tilibit的核心技术底座是DNA纳米结构平台，可在0.1‑1000纳米的超大尺度范围内完成分子工程构建。

借助该平台，科研人员可以：

✅ 精准复现复杂生物体系

✅ 自由组装各类分子模式，可排布1‑100种不同分子（蛋白质、多肽、荧光染料等）

✅ 分子之间距离可控，调控范围1‑100nm，每一个目标分子都可独立寻址

✅ 全掌控分子三维空间排布，定制专属的分子面包板

✅ 选择性表征顺式/反式结合、受体招募等复杂生物学功能

传统传感器只能把靶点随机铺在基底表面，全无法控制抗原之间的间距；而Tilibit的分子面包板，可以实现亚纳米级精度调节抗原间距，还原细胞表面靶点真实的空间排布，还原真正具备生理意义的分子相互作用。

> 💡简单理解：就像电子面包板可以自由摆放电子元器件，分子面包板可以在纳米尺度自由摆放蛋白、抗原等生物分子。

 ⚠️ 药物研发的“隐形陷阱"：体外筛选结果≠体内真实活性

从早期候选化合物中筛选出优质先导分子，是药物研发中最大的挑战之一。

当下技术手段的短板，造成候选分子排序失真，带来高的后期失败率：

1. 无法还原真实生物功能：分析设备构建不出符合生理状态的靶点结构，体外筛选出来的候选药物，在成本高昂的体内验证环节直接失效。

2. 无法控制亲合力效应：不能调控发生相互作用的靶点数量。

3. 难以解析超稳定结合分子：很难分辨解离常数低至 \(10^ \ s^\) 及更低水平的超稳定结合物。

4. 样品异质性被掩盖：仅能获得大量分子的平均统计数据，无法区分体系中不同分子组分。

以表面等离子体共振（SPR）技术为例：传统SPR无法控制抗原排布间距，不能评估亲合力效应，给出的亲和力常数KD只是宏观平均结果，和体内真实生物学行为脱节。

> 同样测得KD分别为2×10⁻¹² M与3×10⁻¹² M的两个结合分子，在不同抗原间距下，二者真实结合能力会发生反转。只有抗原距离特异性KD，才能筛选出适配生理结构的候选分子，评估特定靶点排布下的亲合力效应。

 📖案例：Anti‑DIG抗体，结合活性高度依赖抗原间距

Tilibit开展的案例研究证实：抗体的结合强度、特异性，对抗原之间的空间距离高度敏感。

- 抗原间距较大时：结合作用弱，经过样品稀释打破平衡后，绝大多数抗体发生解离，仅9.5%的分子面包板上仍然保留抗体；

- 抗原间距较小时：为强特异性结合，稀释处理后，仍有52%的分子面包板保留抗体，特异性结合不会被样品稀释破坏。

该成果也已经发表在《自然‑纳米技术》，论文标题：Binding to nanopatterned antigens is dominated by the spatial tolerance of antibodies。

 📚 技术落地的多元科研场景

基于DNA折纸的分子排布技术，已经在多个前沿方向产出公开研究成果：

- 通过DNA折纸精细调控CpG空间分布，优化癌症疫苗效果

- 基于DNA折纸构建人工抗原呈递细胞，用于过继性T细胞疗法

- 在非胸腺依赖型DNA折纸支架上进行多价抗原展示，增强抗体应答

- 使用DNA折纸构建二维多聚pMHC纳米阵列试剂，实现CD8⁺T细胞检测

- 借助DNA折纸表位捕获抗体的瞬时构象

- 框架DNA折纸平板上的PD‑L1实现T细胞信号的空间调控

- DNA折纸上的图案化抗原，调控免疫复合物结构与细胞摄取

- 利用DNA折纸解析纳米尺度抗原排布对B细胞活化的影响

 ✨ 单分子动力学指纹，读懂每一次结合与解离

分子面包板可以记录成千上万套单分子结合‑解离事件，输出单分子动力学指纹：

- 统计大量单分子轨迹，得到结合速率常数\(k_\)、解离速率常数\(k_\)的分布图谱；

- 不再只有群体平均数值，可以看到样品内部不同分子个体的动力学差异。

针对每一种靶点、每一类应用，Tilibit都可以定制对应的分子面包板，完成：

🔹 在具备生理意义的抗原间距、排布模式下筛选候选分子

🔹 找到候选分子发挥优活性对应的抗原空间距离，产出可用于知识产权保护的全新实验数据

🔹 评估分子的多特异性

 🛎️ 一站式全套分子表征CRO服务

Tilibit提供全流程“管家式"分子表征外包科研服务：从实验方案设计到最终数据报告完整交付。

✅ 周期快：部分项目最短仅需2周即可拿到分子表征数据

✅ 专业团队：内部分子表征专家团队，提供定制化实验设计与数据解读

✅ 赋能知识产权：单分子动力学指纹技术构筑技术高壁垒，助力药物资产估值提升

 两种合作模式

 🔹 机构内部实验模式（Tilibit提供成品试剂）

- 您方提供：待测试结合分子、靶点蛋白、待筛选的空间排布方案、偏好的连接子化学体系

- Tilibit输出：定制化分子面包板；面包板的制备与质控；可直接上手使用的成品试剂并邮寄交付。

 🔹 全委托外包服务

- 您方提供：待测试结合分子（无标记/携带自定义连接子均可）；具备已知生理空间排布、或需要开展排布筛选的靶点。

- Tilibit输出：实验方案开发；定制分子面包板；包含抗原距离特异性测量结果的完整数据报告。

 🧪 更多DNA纳米结构衍生产品

 1. 超高亮度可编程分子探针

基于DNA折纸的空间探针，单个结构可搭载最高200个荧光基团，灵敏度提升200倍；单个结构最多可锚定30个抗体或DNA链，特异性显著增强。

✅ 信号亮度远高于单染料探针，信号稳定，几乎不受浓度干扰

✅ 兼容性广：可搭载各类染料、抗体、纳米抗体、适配体、单链DNA等，单结构最多整合200个功能分子

✅ 多价结合：同时装载多种不同结合分子拓展功能

✅ 染料多路复用：精准组合多种荧光染料，实现可控荧光标记

✅ 结构稳定抗非特异性吸附：多重稳定化技术，降低组织非特异结合

 2. 冷冻电镜样品制备工具 NanoVise

冷冻电镜（cryo‑EM）经常面临蛋白取向偏倚、样品重复性差、有效颗粒产出低的痛点。

NanoVise是纳米级蛋白固定支架，专门解决上述难题：

✅ 高精度蛋白固定：蛋白互不重叠、排布均匀、密度高、取向可控

✅ 产出可重复的高密度高质量数据，规避取向各向异性、样品制备波动、颗粒数不足问题，更快拿到高分辨蛋白结构

✅ 即插即用：无需改造现有冷冻电镜工作流，科研人员专注数据分析，无需耗费精力排查样品制备故障；可制备厚度精准为30nm冰层，规避水‑空气界面，避免蛋白聚集损耗

✅ 市场验证：原型产品已和大型药企开展验证合作

 3. 金属纳米颗粒修饰DNA纳米结构

在DNA纳米结构上修饰金属纳米颗粒，生成多种纳米颗粒排布构型，用于靶点识别；组装纯化后得到高纯度标记溶液。可搭配适配体、纳米抗体、抗体、链霉亲和素等各类靶向基团实现特异性靶向标记。

更多产品信息，请联系tilibit nanosystems中国区域代理商：上海起发实验试剂有限公司

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（注：本文内容基于品牌公开资料及行业常规信息整理，具体以品牌信息文档为准。）